Постройка собора началась в 1745, не смотря на то, что приказ о возведении отдала Елизавета Петровна, косвенным виновником постройки можно считать Петра I, ведь созданный им при жизни «потешный» полк, позже вошел в состав российской армии под именем Преображенского. Именно с его помощью Елизавета Петровна осуществила дворцовый переворот, сделавший ее императрицей.
В память об этом событии по ее распоряжению в 1745 году был заложен и возведен Спасо-Преображенский собор – как раз на том месте, где находился штаб гренадерской роты Преображенского полка. 12 ноября 1796 года, во время царствования императора Павла I, полковой Спасо-Преображенский собор получил почётное название «собор всей гвардии» От Спасо-Преображенского собора происходят названия Преображенской площади (бывшая площадь Радищева), на которой он стоит, и близлежащего переулка Радищева (бывший Церковный переулок).
Спасо-Преображенский собор отличает необычная ограда, созданная по проекту архитектора Василия Стасова. Она была приурочена к победе в русско-турецкой войне 1828-1829 годов и состоит из многочисленных 18 и 24-фунтовых трофейных орудий турков, вывезенных из различных крепостей: Измаила, Варны, Тульчи, Исакчи, Слилистрии и др. Пушки были выделены в дар храму по указу Николая I; на них до сих пор можно рассмотреть полученные при создании имена: например, «Гнев аллаха», «Священный полумесяц», «Гром извергающий», «Дарю лишь смерть» и т.д.